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克拉屈滨联合化疗治疗老年急性髓性白血病一例并文献复习

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qikan006 发表于 2018-8-28 21:05:26 | 显示全部楼层 |阅读模式 打印 上一主题 下一主题
 
老年急性髓系白血病((acute myeloid leukaemia AML) 是老年人常见的血液系统疾病,中位发病年龄为67岁,并且随着年龄的增长发病率逐渐升高。目前已证实: 年龄是 AML的独立预后因素,老年AML患者对化疗反应差,缓解率低,早期病死率高,生存期短,缓解率不足50%,3年无病生存率低于10%[1-2]。临床治疗存在诸多困难,迄今尚无取得共识的老年AML治疗方案。现报道由克拉屈滨联合高三尖杉酯碱、阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病取得成功1例并文献复习。
1、 临床资料
患者男,72岁,因发现双下肢皮肤紫斑5月,躯干部皮下结节1周于2013年12月就诊于我院皮肤科,查血常规提示:白细胞计数33×109/L,血小板计数63×109/L,血红蛋白114g/L,幼稚细胞0.3,建议血液科就诊,行骨髓穿刺检查示:高细胞骨髓象,原幼单细胞比例79.2%,表达cMPO+CD33+CD13+CD14+CD117-CD64+CD34-CD71+CD15+CD11b+CD56+抗原谱。未检出inv(16)及常见髓系相关基因(PLAF/RARA、MLL/AF9、DEK/CAN、AML1/ETO、NPM/MLF1、BCR/ABL、CBFB/MYH11、PML/RARA)。结论:急性单核细胞白血病。既往有高血压、冠心病史,发病初期合并肺部感染。胸部CT:左肺下叶少许炎性改变,双肺轻度间质增生。冠脉见高密度影。入院后给予抗感染、降压、扩管、营养心肌等治疗,于12月27日开始给予CHA方案诱导缓解治疗,克拉屈滨剂量按5mg/m2,体表面积约1.5m2,考虑到患者高龄、有慢性基础病及肺部感染,将剂量酌减,具体为:C克拉屈滨,5mg d1-5,H 高三尖杉酯碱2mg d1-7,A阿糖胞苷200mg d1-7。化疗结束后全身皮疹及皮下结节消褪,第5天血象最低达白细胞计数0.35×109/L,血小板计数6×109/L,血红蛋白55g/L,并出现发热、咳嗽,给予升细胞、加强抗感染及输注成分血等对症支持治疗,于化疗结束第10天血小板计数>20×109/L,第12天中性粒细胞>0.5×109/L。2014年1月24日复查骨髓示完全缓解,随后给予原方案巩固化疗2疗程,调整剂量为:C克拉屈滨7mg d1-5,H 高三尖杉酯碱2mg d1-7,A阿糖胞苷200mg d1-7。期间多次复查骨髓持续缓解,目前处于维持化疗阶段。
2、 讨论
急性髓细胞白血病是一种血液系统造血干细胞恶性疾病,近年来随着大剂量联合化疗和造血干细胞移植的进展,急性白血病治疗有了长足的进展,但老年急性髓细胞白血病疗效远远不如儿童和青年人。老年患者基础疾病多,免疫功能低下,对化疗耐受性差,不能耐受常规剂量化疗,容易发生严重骨髓抑制甚至致命的感染与出血,治疗相关病死率高,制约了标准化疗及大剂量化疗的进行[3],且老年人除本身生理因素外,在生物学遗传学方面4与年轻人相比有很大不同,老年AML相当部分继发于MDS的患者,多表达耐药基因,不良染色体核型比率高,而预后良好的核型如t(8;21)、inv(16)和NPM1突变少见。所以老年AML发病率虽高,但目前治疗疗效并不能让人满意。
老年AML患者在临床及生物学特征上的异质性,导致了其诱导缓解治疗方案不统一。目前对于临床一般情况较好的患者,多采用标准剂量DA 或 IDA、MA,40-60% 的老年患者可以获得CR。根据 ,一项网络随机对照研究的结果: 所有的诱导缓解方案,与标准剂量的DA方案相比,总体生存(OS)无明显差异,差异在于化疗方案强度不同,带来的CR率和并发症的差别5。Kantarjian等[6]总结了446例年龄>70 岁接受强化疗AML患者,总CR率为45%,诱导死亡率为30%.瑞典研究者对老年AML患者长达8年的随访发现,高强度诱导缓解治疗的早期死亡率升高的同时也使OS也明显提高7。由此可见,强化疗在引起早期死亡率升高的同时也使OS明显提高,对于那些体能良好能耐受强化疗的老年患者,首选强化疗还是能够带来高缓解率和无病生存率。对于那些高龄、并发症多、不能耐受高强度化疗的患者,多采用小剂量化疗+G-CSF方案,目的为达到CR或PR、延长生存期、降低治疗费用,其疗效也得到了我国大部分医生的肯定8。此外,老年AML患者中约有30-40%由MDS转化而来,去甲基化药物在MDS中疗效明确,国内外一些学者的研究[9-10]发现去甲基化药物对于由MDS转化而来的患者有一定疗效。总之目前迫切需要找到一些老年人更易耐受的药物提高老年AML的临床疗效。一些老药如沙利度胺、雷利度胺新用,新药重组人血管内皮抑制素(rhES)、抗CD33单克隆抗体( 吉姆单抗,Go)、P-糖蛋白抑制剂(PSC833)等尚在临床研究中。
克拉屈滨[11]是嘌呤核苷酸的类似物之一,它对静止期和分裂期的细胞均具有杀伤作用,在静止期细胞内,克拉屈滨可以引起单链DNA断裂,诱导聚ADP核糖聚合酶(PARP)进行DNA修复。PARP的过表达可以耗竭细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和三磷酸腺苷(ATP),从而导致细胞死亡。近期研究发现,克拉屈滨亦可通过改变线粒体膜电位,使细胞色素C和凋亡诱导因子进入胞浆,诱导细胞进入凋亡程序。在分裂期细胞内,克拉屈滨主要通过两种途径抑制DNA合成:一种是抑制核糖核苷酸还原酶(RNR);另一种是通过DNA聚合酶α和β的作用与dATP竞争性整合入DNA。有临床试验表明,克拉屈滨还可通过间接抑制DNA甲基化转移酶(DNMT)和消耗甲基供体而发挥去甲基化作用,进而促进细胞凋亡。克拉屈滨的主要不良反应为骨髓抑制、免疫抑制和感染,应用克拉屈滨时应注意感染事件的防治。NCCN指南已将克拉屈滨作为HCL的标准一线治疗药物、不伴del(11q)或不伴del(17p)并且年龄大于70岁或小于70岁但有严重合并症CLL患者的一线治疗选择之一,对于<60岁的AML克拉屈滨联合IDA也作为一线治疗选择之一,但对于>60岁的AML患者目前未见有报道。
高三尖杉酯碱( HHT) 是从我国特有植物海南粗榧中分离出来的一种有效抗白血病药物,在世界上也是我国首先用于急性髓细胞白血病( AML) 的治疗,并获得显著疗效12-14。以往的研究表明,HHT 能通过多种途径抑制蛋白合成和克隆形成,诱导白血病细胞凋亡,而且与阿糖胞苷同时使用时有协同作用[15]。此外,HHT与蒽环类药物相比心脏毒性小,故更适用于老年患者。
据此,本病例采用克拉屈滨联合HA方案用于年龄大于70岁的AML患者,该病人有高血压、冠心病史,发病初期合并肺部感染,但各脏器功能良好,ECOG评分:1分,化疗过程顺利,未发生严重不良反应,化疗后骨髓抑制期肺部感染加重,经强力联合抗感染治疗及充分的输血对症治疗,体温恢复正常,血小板于化疗结束第10日恢复,1疗程达CR,后予原方案巩固维持化疗,随访至今该患者仍为CR状态。在初步取得良好疗效的基础上我们将进一步收集更多的病例,以期取得更多的临床资料为老年髓系白血病提供更好的治疗,延长患者生存期,改善患者的预后。

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